他去长崎的那一年（安政元年，一八五四年），日本与美国缔结了和约。在前一年（嘉永六年），美国海军军官柏里（M. C. Perry）率领舰队，驶进日本的浦贺港，不但惊醒了德川幕府二百余年的锁国美梦，也启开了明治维新王政复古的端倪。日本在厉行闭关自守政策的时代，只有长崎一地可和荷兰通商。当时学习医学或?术，都需要研读兰学原着。兰学可说是日本人接触西学、吸收西方文化的一个发端。
谕吉在长崎修业期间，寄居于术家山本物次郎的家里做食客，半工半读，勤勉苦干，学习兰学也颇有心得，深获山本的器重；山本甚至想收他做为养子。这是谕吉毕生事业活动的开端。
但这样一来，反而引起在那里共同修业的同藩“家老”（家老是家臣之长，是日本封建时代的一个较高门阀阶级）之子奥平壹岐的嫉妒，逼得谕吉不得不离开长崎。但谕吉并不因此而意气用事，经过三思之后，决心到江户去闯天下。在旅途中，他历经了千辛万苦才抵达大坂。那时，谕吉的大哥三之助承袭他先父的职司，在大坂中津藩的“藏屋敷”工作。谕吉虽向他的大哥表白游学江户的心?，但终于听从三之助的劝导，决定留在大坂，拜绪方洪庵为师，研习兰学。
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