1860年,太平军攻破江南大营后,左宗棠奉诏以四品京堂衔候补,随钦差大臣、两江总督曾国藩襄办军务。
同治元年(1862年),左宗棠组建中法混合军,称“常捷军”,并扩充中英混合军,先后攻陷金华、绍兴等地,升闽浙总督。
1864年3月,左宗棠攻陷杭州,控制浙江全境,被封为一等恪靖伯。
随即,左宗棠奉命率军入江西、福建追击太平军李世贤、汪海洋部,至1866年2月将二人歼灭于广东嘉应州(今广东梅县)。
1866年,左宗棠上疏奏请设局监造轮船,获准试行,即于福州马尾择址办船厂,派员出国购买机器、船槽,并创办求是堂艺局(亦称船政学堂),培养造船技术和海军人才。
1867年,左宗棠奉命为钦差大臣,督办陕甘军务,率军入陕西围剿西捻军和西北反清回民军。
陕甘任间,左宗棠继续从事洋务,创办兰州制造局(即甘肃制造局)、甘肃织呢总局(即兰州机器织呢局),后者为中国第一个机器纺织厂。